Rimegepant je edini antagonist receptorjev CGRP na svetu, ki uporablja patentirano tehnologijo oralno razpadajočih tablet in je prvo zdravilo na svetu, ki se lahko uporablja tako za zdravljenje kot za preprečevanje akutnih migrenskih napadov.
Ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) je 27. februarja 2020 odobrila trženje tablet remdesivir panikol sulfata pod blagovno znamko Nurtec® ODT.
Do danes sta glavni sintetični poti do aktivne farmacevtske sestavine remepirida dve poti, ki ju je razkril originalni proizvajalec, Bristol-Myers Squibb, z uporabo (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triizopropilsilil]oksi]-5H-cikloheptatrienpiridin-5-on (spojina 1) kot izhodna snov.
Pot 1: Remegapan se pripravi s šeststopenjsko reakcijo, ki med drugim vključuje: redukcijo ketonske skupine z natrijevim borohidridom, kloriranje hidroksilne skupine s trifenilfosfinom in N-klorosukcinimidom, substitucijo atoma klora z natrijevim azidom, desilikonizacijo s tetrabutilamonijevim fluoridom, spajanje in redukcijo azidne skupine s trimetilfosfinom. Pot je prikazana spodaj (slika 3):
Pot 2: Z uporabo spojine 1 kot izhodne snovi se remepam sintetizira v treh korakih (enostopenjska reakcija tetraizopropoksititana, aluminijevega oksida in paladija na ogljiku za nastanek ključnega intermediata 2a, odstranitev zaščite za nastanek ključnega intermediata 2b in spajanje). Pot je prikazana spodaj (slika 4):
Kot je razvidno iz strukturne formule, ima molekula aktivne farmacevtske sestavine Remegapan tri kiralne centre. Ustvarjanje kiralnega amina na položaju 5 cikloheptana predstavlja pomemben izziv za povečanje proizvodnje aktivne farmacevtske sestavine. Nadaljnje raziskave se bodo osredotočile na izboljšanje postopka sinteze ključnih intermediatov 2a/2b.
Patent CN114957247A opisuje metodo za pripravo ključnih intermediatov 2a/2b: z uporabo spojine 3a kot izhodne snovi poteka stereoselektivna reakcija odpiranja obroča z Lewisovim reagentom, da se tvori spojina 3b, ki nato podvrže Suzukijevi reakciji, zaščiti s silanizacijo, substituciji in odstranitvi zaščite, da se dobi ključni intermediat 2b s približno 54 % skupnim izkoristkom. Metoda je prikazana spodaj (slika 5):
Patent CN116768938A opisuje metodo za pripravo ključnega intermediata 2a: z uporabo karbonilne spojine (4a) kot izhodne snovi se intermediat 1 pripravi z redukcijo, zaščito TIPS in reakcijo z 2,3-difluorobromobenzenom. Intermediat 1 pod vplivom kompleksirajočega katalizatorja FeⅡ/EDTA izvede asimetrično reakcijo redukcije-aminacije, nato pa se amonolizuje z 20 % vodnim amoniakom, da nastane ključni intermediat 2a (slika 6a).
V drugi literaturi (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) je opisan postopek za pripravo ključnega intermediata 2b: z uporabo spojine 2 kot surovine se ključni intermediat 2b pridobi s katalizo AlⅢ/EDTA. Postopek je naslednji (slika 6b):
Patenta CN116640811A/CN116083385A opisujeta metodo za pripravo ključnih intermediatov 2a/2b: z uporabo spojine 1/2 kot izhodne snovi se ključni kiralni intermediati 2a/2b neposredno generirajo z enostopenjsko transaminazno reakcijo. Ta postopek nima le kratkega sintetičnega koraka, temveč tudi znatno izboljša kiralno selektivnost in izkoristek ključnih intermediatov 2a/2b. Poleg tega je metoda priprave značilna po blagih reakcijskih pogojih in varnih postopkih naknadne obdelave, kar ustreza zahtevam industrijske proizvodnje (slika 7).
Kiralna alkoholna spojina 4b je predhodnik ključnih kiralnih aminskih intermediatov 2a/2b. Trenutno javno dostopne sintetične poti spadajo v dve kategoriji: kemične in kemoencimske.
V literaturi (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) je podjetje, ki je izvedlo prvotno študijo, opisalo pot sinteze 4b z asimetrično redukcijo: z uporabo dimetil 2,3-piridindikarboksilata (5a) kot izhodne snovi je bil intermediat 4a pridobljen z Dieckmannovo ciklizacijo in dekarboksilacijsko reakcijo, nato pa je bila kiralna alkoholna spojina sintetizirana z asimetrično redukcijo z uporabo kovinskega katalizatorja Rh-(R-Binapin)(COD)BF₄ s konverzijo 100 % in ee ≥ 99,9 % (slika 8).
Raziskovalno podjetje je sprva v patentu CN102066358B omenilo, da je bila diketonska spojina (4a) reducirana v 4b z encimsko metodo, vendar ni razkrilo specifičnih informacij o reakciji; kasneje je bilo v literaturi (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) objavljeno, da je bila diketonska spojina reducirana v 4b s katalizo keton reduktaze ES-KRED-119 z izkoristkom reakcije 81 % in vrednostjo ee 99,2 % (slika 9).
Keton reduktaza ES-KRED-119, uporabljena v zgornji encimski metodi, je bila kupljena pri podjetju Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical je encim modificiral v patentu CN202410502187.9, koncentracija substrata pa lahko doseže 100 g/L.
Encimska asimetrična redukcija bolje ustreza industrijskim zahtevam za sintezo kiralnih alkoholnih spojin (4b). Nadaljnje študije so se osredotočile na izboljšanje katalizatorjev ali presejanje in optimizacijo keton reduktaz, kar tukaj ne bo podrobneje obravnavano.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Metoda za proizvodnjo antagonista receptorja CGRP, cikloheptapiridina: ZDA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei in sod. Sintetične metode za rimegepant in njegove intermediate: Kitajska, 114957247A[P]. 30. 8. 2022.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metoda za pripravo železovega katalizatorja in vmesnega produkta rimeksama: Kitajska, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Predhodna študija o tehnologiji sinteze fluoriranega kiralnega dela antagonista receptorja CGRP Remegapana z metodo asimetrične katalitične aminacije [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metoda za pripravo intermediata rimexam: Kitajska, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian in sod. Visoko učinkovita sinteza ključnih polimernih intermediatov z uporabo modificirane transaminaze [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai in sod. Učinkovita in prilagodljiva enantioselektivna sinteza antagonistov CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Izjava o omejitvi odgovornosti: Ta članek je reproduciran s spletne strani Yaozhi.com. Slike in besedilo so avtorsko zaščiteni s strani njihovih izvirnih avtorjev. Ta reprodukcija je zgolj informativne narave in ne odraža stališč te platforme. Če imate kakršna koli vprašanja glede vsebine, avtorskih pravic ali drugih zadev, nam pustite sporočilo na tej platformi in odgovorili bomo nanje v najkrajšem možnem času.
Avtorske pravice © 2009–2026 YAOZH.COM. Vse pravice pridržane. Registrska številka Ministrstva za industrijo in informacijsko tehnologijo: ICP10200070-3
Številka licence za zagotavljanje telekomunikacijskih storitev z dodano vrednostjo prek interneta: YuB2-20120028. Potrdilo o usposobljenosti za zagotavljanje informacij o zdravilih prek interneta: (Yu)-Commercial-2021-0017
Spletna mesta Yaozhi: Yaozhi.com | Yaozhi novice | Yaozhi predavalnica | Yaozhi Media | Podatki Yaozhi | Kvalifikacije podjetja | Kontaktirajte nas
Avtorske pravice © 2009–2026 YAOZH.COM. Vse pravice pridržane. Registrska številka Ministrstva za industrijo in informacijsko tehnologijo: ICP10200070-3
Čas objave: 23. januar 2026